Con la anexión de Texas a los Estados Unidos, la guerra contra México se hizo inevitable al predominar los designios expansionistas inspirados en el Destino Manifiesto, que se reafirmaron al acceder James Polk a la presidencia, y proponerse durante su mandato extender 
el dominio norteamericano hasta el Océano Pacífico, e hizo suyas las demandas de Texas de fijar su límite en el río Bravo, por encima de los derechos territoriales de Tamaulipas que llegaban hasta el río de Las Nueces.
Con tal motivo, a fines de 1845 su ejército norteamericano al mando del General Zacarías Taylor acampó en la bahía de Corpus Christi avanzando después a Matamoros. 
El estallido de las hostilidades ocurrió cuando una partida mexicana dispersó a unos dragones americanos en el paraje de Carricitos, que fue el pretexto para que Estados Unidos declarara la guerra a México. Enseguida tuvieron lugar las batallas de Palo Alto y Resaca de Guerrero, el 8 y 9 de mayo de 1846, siendo derrotado el ejército del norte al mando del general Mariano Arista, quien evacuó el norte de Tamaulipas a los pocos días. La noticia estremeció a los ayuntamientos de Matamoros y las Villas del Norte, que con el objetivo de proteger a la población civil ante la inminente ocupación extranjera, esgrimieron el derecho del just Pentium para mantenerse en funciones, lo que respetó el general Taylor.
El ejército americano entró a Reynosa en junio de 1846 y en ella mantuvo una guarnición durante dos años. En ese tiempo, la población fue testigo, primero de los preparativos de la invasión para avanzar rumbo a Monterrey, tanto por tierra como por vía fluvial a través de vapores (steamboats); después el ayuntamiento sufrió diversas presiones, ya que grupos de soldados mexicanos segregados vagaban por los campos manteniéndose del pillaje, hostilizando eventualmente a los americanos, que a su vez le exigían su exterminio. 
Otros, acusaban a la población de no tener sentimientos patrióticos, por tolerar la presencia del enemigo, y a cambio solicitaban dinero con el argumento de usarlo en la resistencia.
También hubo que soportar los ultrajes de los voluntarios texanos, que recorrían los ranchos robando ganado. Por su parte el general Antonio Canales mantuvo una guerrilla que atacaba las comunicaciones enemigas, e intentó controlar el contrabando propiciado por los americanos para financiar sus gastos de guerra. En este tiempo tampoco se pudo solemnizar en Reynosa el retorno al sistema federal y la promulgación de la nueva Constitución de Tamaulipas, que si bien el enemigo no lo prohibió expresamente, por prudencia se abstuvieron las autoridades.
El 4 de julio de 1847 la guarnición invasora celebró el día de la independencia de los Estados Unidos con un desfile militar a lo largo de la calle real (Hidalgo), que culminó en la plaza de armas. En previsión a una ocupación prolongada, el ejército americano acabó por administrar las funciones públicas de la villa. Mientras tanto, a nivel nacional, los norteamericanos lograron ocupar el Noreste, pero cambiaron de estrategia para apoderarse del centro neurálgico del país, al desembarcar en Veracruz y ascender directamente a la altiplanicie mexicana, cuya capital tomaron el 16 de septiembre de 1847, luego de vencer una heroica pero inútil resistencia.
El fin de la guerra se formalizó con el Tratado de Guadalupe Hidalgo, el 2 de febrero de 1848. Sin embargo, la desocupación del norte de Tamaulipas dilató cinco meses, tiempo en el que paulatinamente las autoridades locales fueron recuperando sus facultades. En Reynosa la administración norteamericana terminó el 8 de julio de ese año, cuando el señor Guillermo Estil entregó las funciones del cobro de alcabalas, contribuciones directas y otros ramos, para enseguida pasar el vado del río Bravo con las últimas tropas extranjeras.
