Después de establecida la villa de Camargo, el coronel José de Escandón dispuso la fundación de la segunda población a orillas del río Bravo, diez leguas abajo.
Se trató de la villa de Reynosa, bautizada así en honor a una población de ese nombre localizada en las Montañas de Santander, España, y cuna en 1681 del virrey conde Revillagigedo.
El nuevo asentamiento fue dedicado a la Virgen de Guadalupe, un símbolo religioso que a mediados del siglo XVIII encarnaba ya el referente de la identidad mexicana por antonomasia.
La Reynosa americana se plantó el 14 de marzo de 1749, en una extensa llanura aluvial, diez leguas río abajo, en la morada habitual de los indios Tejones y Sacatiles (éstos últimos procedentes del Nuevo Reino de León), cuyo jefe, Francisco Ciprián, se acompañaba por una cuadrilla de veinticinco flecheros,
que junto a sus familias sumaban una comunidad de sesenta individuos de ambos sexos, todos gentiles, es decir, nunca antes evangelizados.
Carlos Cantú fue el primer capitán y justicia mayor del nuevo asentamiento, responsable de antemano de reclutar a sus pobladores, en su mayoría provenientes del Nuevo Reino de León.
La planta original de pobladores de Reynosa incluyó un padrón de 43 cabezas de familia y once soldados de la escuadra local,
que reunía en total a 223 personas.
Estímulo importante para este poblamiento fue la apertura de nuevos agostaderos para el ganado y la oferta de mercedes de tierras junto a la corriente del Bravo, actividad que constituyó la base de una próspera economía ranchera, además que se complementaba con el comercio de pieles de venado y con la explotación de los yacimientos de sal situados al norte de Reynosa y conocidos desde tiempo atrás, de ahí su primer nombre de “salinas de los reineros.”
En el plano espiritual la villa quedó administrada por fray Agustín de Fragoso, religioso del Colegio de Propaganda Fide de Guadalupe de Zacatecas, institución que se encargó del compromiso inicial de la evangelización indígena del Nuevo Santander. Solo que estos frailes acabaron convertidos en párrocos, situación que aunada a la ausencia de una asignación definitiva de tierras para las misiones, motivó su retiro de la provincia en 1766. Precisamente la promesa de creación de una misión, que para Reynosa llevó el nombre de San Joaquín del Monte, propició la concurrencia de otros indios comarcanos que deambulaban por las orillas del río y que no ofrecieron resistencia a la colonización.
Tal fue el caso de los Comecrudos encabezados por el capitancillo Santiago de Escandón, llamado así en honor al colonizador, que reunía 47 indios de arco y flecha, con una nación indígena de 149 personas.
Los Pintos, una nación de apenas 41 individuos, también se acercó al acto fundacional, comandada por el capitancillo Salvador.
Inclusive, aparecieron los indios Nazas y Narices, apóstatas del Nuevo Reino de León, o sea, bautizados con anterioridad pero huidos al monte por las vejaciones y malos tratos del sistema de encomiendas que prevalecía en aquella provincia.
