Conforme al patrón del establecimiento del Nuevo Santander, en el que se privilegió a las villas de españoles, las misiones de indios se crearon de manera secundaria, al grado de que no se les dotó de un terreno específico al principio. Tal situación causó el enojo de los religiosos del Colegio de Propaganda Fide de Guadalupe Zacatecas, los responsables de la evangelización de los indios de la Costa del Seno Mexicano, que acabaron sirviendo como párrocos.
Fue hasta 1767, durante la ejecución de los Autos de la General Visita por el gobernador Juan Fernando de Palacio, cuando se definió el espacio para las misiones, pero para entonces ya se habían retirado los frailes originales, siendo reemplazados por otros franciscanos, que para el caso de las misiones de las Villas del Norte fueron cubiertas por religiosos de la Provincia de Zacatecas, y dependientes de la Comisaría de Monterrey.
La misión de Reynosa, San Joaquín del Monte, se localizó junto al ejido de la villa por el Poniente. Como ayuda del rey, el misionero recibía 440 pesos, así como los ornamentos para oficiar el culto. La Corona entregó además bienes para formar su base económica, que en 1757 se contaban en 350 cabezas de ganado menor de lana, 80 cabezas de ganado mayor, 15 mulas aparejadas y 10 caballos, 10 yuntas de bueyes, una parcela de seis o siete fanegas de maíz, aperos de labranza y otros instrumentos de campo. Para 1770 los bienes sumaban ya 800 ovejas, 107 reses alzadas, 8 mulas, 4 caballos mansos, 3 yeguas de vientre y once aparejos. Estos bienes generalmente se rentaban a particulares, para de su renta financiar las actividades de la misión, y que se gastaba en buena parte en pagar a pastores y vacieros, repartiéndose poco a los indios que siguieron errantes en los montes, dedicados a la caza, la pesca y la recolección.
Efectivamente, los indios se integraron poco a la vida colonial. Los Comecrudos por ejemplo, radicaban en el paraje de Las Lomas, y en 1757 se componían por una treintena de hombres de arco y flecha, que con sus familias pasaban de noventa personas y sólo los niños estaban bautizados, acudiendo por temporadas a la misión.
Ese mismo año los Tejones sumaban 17 indios de arco y flecha, con 8 mujeres, ya que el resto murió de Sarampión, que con una docena de muchachos, eran en total 42 personas.
Los Pintos no formaron parte del primer registro de la misión, pero en 1770 ya estaban congregados; como tampoco los Cacalotes, que aparecieron en 1788. Por su parte los Nazas, Narices y Sacatiles, indios migrantes del Nuevo Reino de León, desaparecieron de los registros en el último tercio del siglo XVIII.
Vistos en conjunto, en 1757 los indios de la misión de Reynosa eran 188, estando 20 de ellos bautizados. Para 1770 alcanzaron la cifra de 60 familias, con 222 personas. En 1788 se contaron 240 indios de todas las edades, todos cristianos, de las naciones Tejones, Comecrudos y Cacalotes. Un informe de 1792 censó 820 indios, citando solo a los Comecrudos por su nombre. En 1797, los franciscanos proporcionaron la cifra de 291 indios congregados. Otro censo, de 1797-98, señaló la existencia de 900 indios y para 1800 hubo dos cifras: 225 y 282 indios de ambos sexos; imprecisiones que revelan su residencia poco fija en la misión. Hacia 1808 se contabilizaron apenas 50 indios, lo que induce a pensar en el aumento del proceso de extinción étnica.
Por otra parte, del otro lado del río Bravo, deambulaban numerosas naciones de indios “gentiles” que solicitaban congregarse a la misión, todos rayados de azul, “muy tímidos” y “bozales”, expertos cazadores de peces con arco y flecha. En 1772 se calculaba que eran unos dos mil individuos, de las naciones Alapaguemes, Saulapahuemes, Taniacapemes, Cotonames, Ayapemes, Casas Chiquitas, Campacuases, Como se Llama, Mulatos y otras.
